子宮內膜增生


子宮內膜增生具有一定的癌變傾向,故被列為癌前病變。但根據長期觀察,絕大多數子宮內膜增生是一種可逆性病變,或保持一種持續性良性狀態。僅有少數病例在較長的時間間隔以后可能發展為癌。子宮內膜增生常見于35 歲以上中年婦女。月經失調是本病的突出癥狀之一,常表現為陰道不規則出血,月經稀發,閉經或閉經一段后出血不止。一般稱之為無排卵功血。生殖期無排卵功血患者除陰道流血以外,不育亦為其主要癥狀。

基本信息

  疾病名稱:子宮內膜增生
  疾病別名:hyperplasia endometrii
  疾病分類:婦產科

疾病描述

  子宮內膜增生具有一定的癌變傾向,故被列為癌前病變。但根據長期觀察,絕大多數子宮內膜增生是一種可逆性病變,或保持一種持續性良性狀態。僅有少數病例在較長的時間間隔以后可能發展為癌。子宮內膜增生有單純增生、復雜增生及不典型增生3 種類型。

癥狀體征

  1.年齡 子宮內膜增生可發生在任何年齡,青春期、生殖期、圍絕經期或絕經后期均可發生。這種年齡特點對于診斷及治療都有重要的參考意義。對于<40歲患者診斷癌時要慎重,而對于老年重度增生患者要警惕癌變的可能。
  2.癥狀 月經失調是本病的突出癥狀之一,常表現為陰道不規則出血,月經稀發,閉經或閉經一段后出血不止。一般稱之為無排卵功血。生殖期無排卵功血患者除陰道流血以外,不育亦為其主要癥狀。

疾病病因

  1.內源性雌激素
  (1)不排卵:在青春期女孩、圍絕經婦女、下丘腦-垂體-卵巢軸的某個環節失調、多囊卵巢綜合征等,都可有不排卵現象,使子宮內膜較長期地持續性受雌激素作用,無孕激素對抗,缺少周期性分泌期的轉化,長期處于增生的狀態。北京協和醫院41 例40 歲以下子宮內膜不典型增生患者中,其內膜除了有灶性不典型增生以外,其他內膜80%以上無分泌期;基礎體溫測定結果70%為單相型。故大多數患者無排卵。
  (2)肥胖:在肥胖婦女,腎上腺分泌的雄烯二酮,經脂肪組織內芳香化酶作用而轉化為雌酮;脂肪組織越多,轉化能力越強,血漿中雌酮水準越高,因而造成持續性雌激素的影響。
  (3)內分泌功能性腫瘤:內分泌功能性腫瘤是罕見的腫瘤,但在北京協和醫院的研究統計中屬內分泌功能性腫瘤的占7.5%。垂體腺的促性腺功能不正常,卵巢顆粒細胞瘤也是持續性分泌雌激素的腫瘤。
  2.外源性雌激素
  (1)雌激素替代療法(Estrogen replacement therapy ERT):圍絕經期或絕經后,由于雌激素缺乏而有更年期綜合征,同時尚可能有骨質疏松、血脂代謝異常、心血管變化、甚至腦細胞活動的改變等。因而ERT 逐漸被廣泛套用,并已取得很好的效果。但是,ERT 單有雌激素,會刺激子宮內膜增生。單用雌激素一年,即可有20%婦女子宮內膜增生(Woodruff 1994),而ERT 的套用,常常是經年不斷,甚至直到終生,長期如此,如若不同時聯合套用孕激素,將有嚴重內膜增生,甚或子宮內膜癌的發生。
  (2)他莫昔芬的套用:他莫昔芬(Tamoxifen TAM)有抗雌激素的作用,故被用于絕經后晚期乳腺癌患者。在雌激素低的條件下,TAM 又有微弱的類似雌激素的作用,故長期服用TAM,也可使子宮內膜增生。Cohen(1996)報道164 例絕經后服用TAM 者,有20.7%發生內膜病變,內膜病變發生率與服用TAM 的期限有關。服用時間>48 個月者,30.8%有內膜病變,其中包括內膜單純性增生及復雜增生,并有個別內膜癌,因而,絕經后乳腺癌患者在服用TAM 期間,應對此倍加注意。Cohen(1996)組12 例乳腺癌在服用TAM 期間,同時用孕激素,全部病例內膜間質有蛻膜變。

病理生理

  1.組織學分類 以往一般將子宮內膜增生分類為囊性增生、腺瘤樣增生及不典型增生。1986 年Norris 等結合組織學診斷標準的可重復性及其與臨床預后的關系,提出了以增生性病變中有無腺上皮細胞異型性作為病變的分類基礎,即單純增生和復雜增生均無細胞異型性,而具有細胞異型性的子宮內膜增生為不典型增生。腺體結構的形態改變也不相同,單純增生同時伴有間質成分的增生,復雜增生及不典型增生的腺體增生更明顯,較少間質增生。這一分類見表1,已于1987年被國際婦科病理協會(international society of gynecological pathology,ISGP/WHO)所采納(Silverberg,1988)。
  在名稱用語上,舊的分類也不是十分確切。例如“囊性增生”,其組織學變化不僅限于內膜的腺體成分,而且病變的腺體也不一定總是表現為囊性擴張,因而這一術語的表達并不十分恰當。“腺瘤樣增生”,不僅在概念上及詞義上相互矛盾,組織學診斷標準也一直不太明確,易于在病理診斷中造成腫瘤和增生二者之間的混淆。“非典型增生”的分類名稱雖然與新的分類相同,但在組織學的診斷標準上仍有差異,新的分類是進一步明確為細胞核的異型性改變。
  2.病理特點
  (1)子宮內膜單純增生:病變的子宮稍大,內膜明顯增厚,有時呈彌漫息肉狀。刮宮物量較大,可混有紅色光滑的息肉狀組織。鏡下病變呈彌漫性,累及內膜的功能層與基底層,由于間質與腺體同時增生而不表現出腺體擁擠。腺體大小不一,輪廓較平滑。腺上皮細胞的形態與正常的晚增殖期相似,不具有異型性。
  (2)子宮內膜復雜增生:復雜增生的病因與單純增生大致相似,但由于病灶呈局灶性,可能還與組織中激素受體的分布有關。少數復雜增生可以發展為不典型增生,從而影響預后。有1993 年報道的21 例40 歲以下婦女的子宮內膜增生中,4 例為復雜增生,均在短期藥物治療后,病變退縮并先后受孕,足月分娩。其中3 例產后2~3 年病變復發仍為復雜增生。隨診9~38 年尚未見癌變。病變的子宮內膜可以增厚或很薄,也可以呈息肉狀。與單純增生不同的是,病變為腺體成分的局灶性增生而不累及間質。刮宮物量可多可少,常混有正常、萎縮或其他類型增生的子宮內膜。病變區腺體擁擠,可以“背靠背”,間質明顯減少。腺體的輪廓不規則,或彎曲呈鋸齒狀,或形成腺腔內乳頭。但無腺上皮細胞的異型性。
  (3)子宮內膜不典型增生:不典型增生的發生與復雜增生相似,但部分病例可以緩慢發展為癌。在重度不典型增生中,其癌變率可達30%~50%。
  此型增生限于子宮內膜腺體,腺上皮細胞的異型性是診斷的關鍵。病變呈局灶性或多灶性分布,其間亦可見正常、萎縮或其他類型增生的腺體。病變區腺體增多,間質減少。增生的腺體不但輪廓不規則,同時具有腺上皮細胞的異型性,即細胞排列的極向紊亂或消失,細胞核增大變圓、不規則,核仁明顯,胞漿豐富嗜酸性。按病變的程度,不典型增生可分為輕,中,重三度。輕度:腺體輪廓稍不規則,腺上皮細胞異型性輕微。重度:腺體輪廓明顯不規則分支狀,有腺腔內出芽和乳頭狀結構,腺上皮細胞異型性明顯。中度:病變介于二者之間。
  重度不典型增生需與分化好的子宮內膜癌鑒別。有無間質的浸潤是極其重要的鑒別依據,其形態學特征為:腺體“融合”、“背靠背”、“復雜分支的乳頭”、“篩狀”或腺體內“搭橋”,而間質消失;間質纖維化,以及間質壞死,此外,對孕激素治療的反應以及病人的年齡也有助于二者的鑒別。
  不典型增生伴有間質肌纖維化生時,可以呈息肉樣突入宮腔,被稱作不典型性子宮內膜腺肌瘤樣息肉或息肉樣腺肌瘤,刮宮診斷時很容易誤診為癌的肌層浸潤。鑒別的要點是化生的肌纖維母細胞較子宮壁的平滑肌排列紊亂,細胞核較大且胞漿豐富。對年輕婦女的刮宮材料診斷腺癌要慎重,鏡下要有明確的間質浸潤和分化不良,單憑刮宮材料最好不作肌層浸潤的診斷。

診斷檢查

  診斷:根據臨床表現,結合組織學檢查,可做出診斷。組織學診斷取材的方法有子宮內膜組織刮取活檢、擴宮刮宮術及負壓吸宮術。由于子宮內膜不典型增生有時表現為散在及單個灶性病變,有時又與子宮內膜腺癌并存,刮宮或取內膜診斷內膜不典型增生而行子宮切除者,發現35%~50%患者,其子宮內尚有子宮內膜腺癌(Hunter,1994;Widra,1995;呂衛國,2001)。所以必須取得整個宮腔表面的內膜組織進行診斷。
  刮宮術與內膜活檢比較,所刮取的組織更為全面;但刮齒未到之處仍有可能遺漏某些部位,特別是雙宮角及宮底處。負壓吸引有負壓吸引作用使內膜脫落較完全,診斷將更全面可靠。因此,三種診斷方法中以負壓吸宮的準確率最高。也可結合患者具體情況作具體選擇。
  實驗室檢查:宮腔鏡檢,利用宮腔鏡不但可以從宮內膜的面板看到內膜情況,且可在直視下進行刮宮術或負壓吸引,其檢查診斷更為細致全面。
  其他輔助檢查:
  1.X 線或CT 檢查 垂體蝶鞍及眼底視野的檢查,以便除外腦垂體瘤。
  2.血清激素測定 B 超檢查或腹腔鏡檢查,以了解有無多囊卵巢。
  3. 基礎體溫測定 可以了解有無排卵,即或體溫為雙相型也可根據體溫上升的弧度以及上升后維持時間的長短了解黃體的功能是否健全。

鑒別診斷

  子宮內膜不典型增生與其他兩類單純性增生、復雜性增生須予以鑒別。同時尚需注意與早期子宮內膜腺癌相鑒別。
  1.病理形態的鑒別 自從ISGP(國際婦科病理協會)對內膜增生的分類標準被廣泛采納后,原來內膜增生與癌的診斷中存在的混亂現象有了不少改進。但是,內膜增生及其癌變被過分診斷的情況仍時有報道。雖然都是經過病理專家診斷,原來診斷癌者,經復核診斷,其中有一些病例并非癌,而是各種類型的增生性病變。不符合率少者8.8%,多者50%,多屬于過分診斷。不同專家閱片,其診斷結果互不相同,重復性差。甚至同一個人在不同的時間閱片,其結果也可能有出入,不符合率10%~50%。易于混淆診斷者多在以下幾點:①對于細胞異型性的診斷各作者所取標準不一致。②用以鑒別不典型增生與高分化腺癌的間質浸潤不易確定。③內膜間質肌纖維母細胞或平滑肌的化生易誤診為癌的肌層浸潤。④息肉樣腺肌瘤(Polypoid adenomyoma)也易誤診為間質浸潤。
  診斷的困難可通過不斷探索研究、對診斷標準的繼續完善、再加上分子生物學基因方面的發展,使診斷準確性提高。作為臨床醫師應對內膜增生性病變診斷及鑒別診斷所面臨的困難要有足夠的認識和重視,遇到診斷問題,應與病理醫師密切配合,供給詳細的有關臨床資料,作為診斷的參考。必要時,與病理醫師協同商討診斷問題。現在,有不少醫院已形成一般,即接受任何轉院會診治療的患者,其刮宮內膜的診斷必須經過復核審定,以避免誤診,特別要防止過分診斷,過分處理。
  2.臨床特點的鑒別 當組織學鑒別診斷遇到困難時,可結合臨床特點綜合考慮。根據北京協和醫院的臨床資料與病理材料相結合的分析,對于子宮內膜不典型增生與內膜腺癌的鑒別,以下兩點有參考價值。
  (1)年齡:年齡有重要的鑒別意義。內膜腺癌患者中年齡小于40 歲者非常少見。挪威癌瘤登記中心收集的1566 例子宮內膜樣癌中,平均年齡62 歲(36~91歲),其中0.6%<40 歲,8.4%<50 歲。所以,對于年輕的婦女,特別是切盼生育的婦女,如果刮宮材料不能鐵定見到間質浸潤的特點,雖有腺體明顯增生及細胞異型性,仍應傾向于不典型增生的診斷。但是,這種年齡的規律是對子宮內膜樣癌而言。那些較少見的其他組織類型的子宮內膜癌,即非雌激素依賴性的Ⅱ型內膜癌,包括漿液性乳頭狀癌及透明細胞癌等,并不具備年齡輕的特點。有學者曾報道5 例較年輕的非雌激素依賴性內膜癌的患者,其年齡分別為28、34、37、41、43 歲。
  (2)藥物治療的反應:對藥物治療的反應也有助于子宮內膜不典型增生和內膜腺癌的鑒別診斷。前者對藥物治療的反應較敏感,在用藥后短時間內其內膜即有明顯逆轉,而且用藥劑量也可偏小。北京協和醫院的病例中,輕度不典型增生者,如果用小劑量孕激素周期性治療(每個周期用藥8~10 天),一般在3 個月內顯出療效。中度或重度不典型增生者,所用孕激素劑量須要增加并且須不間斷的連續套用3~6 個月。停藥后,雖然可能復發,但多數經過相當一段時間緩解后才會復發。而內膜腺癌患者一般對藥物治療反應慢,并需要更大劑量才能使內膜有轉化反應。一旦停藥亦有很快復發的特點。所以藥物治療的反應可作鑒別診斷的參考。

治療方案

  1.治療原則 子宮內膜不典型增生的治療,首先要明確診斷,查清不典型增生的原因,是否有多囊卵巢、卵巢功能性腫瘤或其他內分泌功能紊亂等。有上述任何情況者應作針對性的治療。同時對子宮內膜不典型增生即可開始對癥治療,采用藥物治療或手術治療。這兩種治療方案的選擇應根據年齡、內膜增生的類型、對生育的要求等而有不同的處理方案。
  (1)不同的年齡不同的考慮:
  ①年輕切盼生育者,要防止過分診斷,過分處理。內膜增生這一組病變的過分診斷為腺癌以至過分處理并非罕見,診斷未能鐵定即切除其子宮將是非常錯誤的。在臨床實踐中,這種錯誤卻不乏其例。如果病理醫師并不知道患者有生育要求,臨床醫師也未加強調,則誤診誤治的情況可能在所難免。所以,對于年輕未育婦女內膜活檢的診斷,如發現有可疑,應有多位專家會診,在盡可能的范圍內,明確內膜增生或內膜腺癌的鑒別診斷。
  ②圍絕經或已絕經婦女,要警惕子宮內膜不典型增生有合并癌同時存在的可能性,應多考慮子宮切除。注意不要過分保守,在沒有排除癌存在的可能時,不要僅作內膜切割術而造成不良后果。因內膜不典型增生而切除子宮時,應在手術臺上將切下的子宮檢查是否有同時存在的癌,并注意有無癌肌層浸潤的情況而選擇恰當的手術范圍。
  (2)不同的內膜增生的類型,有不同的處理原則:
  ①子宮內膜單純增生及復雜增生:
  A.年輕患者:多為不排卵性功血,應測基礎體溫,確為單相不排卵者,可采用促排卵治療。
  B.生殖期:一般刮宮一次即可控制出血,如刮宮后仍有出血,應行宮腔鏡檢及B 超以除外黏膜下肌瘤或其他器質性病變。生殖期也可能有不育并臨床表現為不排卵的多囊卵巢綜合征者,則按多囊卵巢綜合征治療。
  C.絕經過渡期:常屬不排卵功血,若刮宮止血后月經稀發且血量多或流血時間長,則每兩個月周期性孕酮治療,共3 個周期后隨診觀察。
  D.絕經后期:應詢問是否用單純雌激素替代療法。刮宮后可暫停替代療法或加用孕激素。
  ②內膜不典型增生:
  A.絕經過渡期或絕經后期:子宮切除。既然年齡是內膜增生惡變的主要高危因素,對于這一組年齡患者以切除子宮為宜。
  B.年輕或生殖期盼生育者:藥物治療。不典型增生是潛在惡性的癌前病變,如果不治療,20%將發展癌。但癌發生在年輕患者較為少見,而且,對年輕及生殖期患者,藥物治療效果好。故可選擇藥物治療,以保留生育機能。
  2.藥物治療
  (1)促排卵藥物:促排卵藥物有舒經酚及絨促性素。一般多用于子宮內膜輕度不典型增生患者。氯米酚用量50~100mg,1 次/d,周期第5~9 天服用,必要時用藥期也可延長2~3 天。
  (2)孕激素類藥物:孕激素類藥物可以抑制雌激素引起的子宮內膜增生。其作用機制:
  ①通過下丘腦及垂體而抑制排卵及垂體促性腺激素的分泌,使血清E2 水準下降相當于早濾泡期。
  ②減少子宮內膜的雌激素核受體水準。
  ③抑制子宮內膜DNA 合成。
  ④增加雌二醇脫氫酶及異檸檬酸脫氫酶活性,從而增加雌二醇向雌酮等活性較弱的雌激素轉化。
  常用的孕激素有黃體酮、己酸羥孕酮、甲羥孕酮(安宮黃體酮)和醋甲孕酮。
  用藥方法及用藥劑量根據內膜不典型增生的程度不同而有區別,輕度不典型增生可以黃體酮30mg 肌注,周期第18 天或20 天開始,共用藥5~7 天,使內膜轉化為分泌期。以后徹退出血行經時,使增生的內膜脫落。中度或重度不典型增生者,不取周期性用藥方法,而連續性套用。各作者所報道的激素用量不一致,甲羥孕酮(安宮黃體酮)劑量小者僅有10~30mg/d,劑量大者為200~800mg/d。醋甲孕酮40~160mg/d、己酸羥孕酮125mg/隔天1 次。必須堅持持續用藥,斷斷續續的間隔用藥將極大的影響效果。
  (3)達那唑是一種乙炔基睪丸酮(ethinyl-testosterone)的衍生物,是治療內膜異位癥的常用藥物。對子宮內膜有較強的抗增殖作用。以200mg/d 的劑量治療3 個月,對子宮內膜增生有明顯效果。
  (4)棉酚是我國用來治療子宮內膜增生性功能性子宮出血及子宮內膜異位癥的有效藥物。其作用機制是抑制卵巢,而且對子宮內膜也有特異的抑制作用。治療后,內膜病理形態呈高度萎縮,超微結構有明顯退性變。北京協和醫院用棉酚治療內膜不典型增生已觀察到初步效果。有1 例不典型增生,用舒經酚后內膜不典型增生有所好轉,但仍有反復。用棉酚治療8 個月,內膜萎縮,以后很快受孕,順產一男孩。
  (5)GnRH 促效劑先造成血液促性腺激素水準大幅度升高,繼之垂體中促性腺激素庫存衰竭,而抑制垂體,使雌二醇水準降至絕經后水準。故也可用于子宮內膜不典型增生。
  以上諸藥,均以三個月為一療程。每完成一個療程即刮宮或取子宮內膜作組織學檢查,根據對藥物的反應,或停止治療,或對藥物的劑量酌量增減。治療期限不一致。3 個月、6 個月、9 個月、12 個月不等,平均9 個月。其區別與發病的潛在病因的輕重有關。可根據定期內膜活檢的結果指導藥物的劑量及用藥的期限。
  3.藥物治療過程中的病情監測 在藥物治療時,必須重視在治療過程中對內膜不典型增生的監測。
  (1)病情的監測可指導用藥方案:有些內膜不典型增生的年輕患者,其不排卵或黃體不足等現象是由于下丘腦垂體卵巢軸中某些環節有所欠缺或不平衡。這種情況多延續很長時間,北京協和醫院有些病例,病程長達8 年、10 年及15 年不等。經過治療后,排卵功能及增生的內膜,雖然會有所好轉,甚至有些不育的病例得以受孕生育,但停藥后,又復不正常,經屢次刮宮,內膜均有不典型增生表現,需要階段性或經年累月的長期不斷的治療。堅持長期藥物治療尚有預防癌變的作用。在這漫長的過程中,藥物劑量及用藥期限的選擇,必須有所遵循。一般用藥3 個月為一療程,每完成一個療程即刮宮或取子宮內膜作組織學檢查,以監測藥物反應,作為用藥的根據。如果用藥效果好,內膜腺體將表現分泌期或萎縮性改變,間質細胞蛻膜樣變以及鱗狀上皮化生。內膜既已轉化正常,即可停用孕激素類藥物。對于不育患者,立刻換用促排卵藥物增加受孕機會。如果內膜對藥物反應不好,需加大藥物劑量,繼續治療。略過了對藥物反應的監測,有可能治療過分或治療不足。
  (2)病情的監測可協助鑒別診斷內膜不典型增生與高分化腺癌:子宮內膜癌與內膜不典型增生雖然在組織病理形態上各有其特點,但重度不典型增生與高分化腺癌的鑒別,單憑刮宮所取內膜的病檢結果,有時很難做出正確判斷。而這兩種情況對藥物治療反應會有所不同,可作為鑒別診斷的參考。
  (3)病情的監測可以及早發現頑固性病例并注意癌變:內膜不典型增生的癌變率雖然僅僅10%~15%左右,但對于長期不愈的頑固型病例,更應提高警惕,及早發現及早處理。
  4.藥物療效 Lindahl(1990)報道89 例子宮內膜增生,經大劑量孕激素治療后,96.7%內膜還原正常。藥物治療內膜不典型增生及高分化腺癌的病變消失率見表4。孕激素治療后內膜病變的消失率以孕激素治療不典型增生的反應較好,病變消失率可達70%~94%。高分化癌的反應較差;但其病變消失率亦可達60%~75%。
  5.孕激素治療后的妊娠 孕激素治療后,當內膜有好轉而停用孕激素后,應及時考慮促排卵或其他醫療技術助孕,防止內膜增生或高分化癌再度復發。據表4 所示的6 組病例,治療后均有受孕分娩的報道。Kimmig(1995)與Keike 曾各報道以孕激素治療內膜高分化癌后,行試管嬰兒或配子種植助孕而成功受孕,其中1 例并為三胎分娩。Kurman 組(1985)40 歲以下患者經治療后,25%有足月分娩。北京協和醫院治療后有8 例妊娠,占保留子宮的30%。內膜增生的嚴重程度對受孕率有一定的影響。復合增生者受孕成功率高,輕度不典型增生次之,中度不典型增生及重度不典型增生受孕率較低。

體質虛寒的女人養生須知

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  體質偏寒的婦女要禁止經期遊泳、盆浴,防止寒邪直入血室;經期要保暖,不要因涉水、雨淋等受寒;在飲食上也要避免寒涼之品。